Przekrój Kanionu świetnie ilustruje jego historię geologiczną. Na stromych ścianach widać tzw. profil stratygraficzny, czyli rozcięte przez rzekę skalne warstwy. Wąwóz w samym dnie kanionu (Granite Gorge) ma kształt litery V, jest wycięty w twardym, prekambryjskim granicie, łupkach metamorficznych i gnejsach. Tuż powyżej zaczynają się poziomo zalegające skały osadowe: wapienie, piaskowce i łupki, reprezentujące paleozoik. Skały te osadziły się na dnie morza pomiędzy 650 a 225 milionami lat, obfitują w skamieniałości, od pierwotnych glonów i paproci do drzew, od małży po szczątki dinozaurów.

Około 10 milionów lat temu ruchy górotwórcze wypiętrzyły ogromne obszary lądu w zachodniej części dzisiejszych Stanów Zjednoczonych. Ocean ustąpił, pozostawiając płaską równinę z rzeką zwaną dziś Kolorado. Od miliona lat ten ląd jest dźwigany do góry, rzeka natomiast wcina się w podłoże erodując dno, pozostając na niemal niezmienionym poziomie. Tak powstał płaskowyż Kaibab i Wielki Kanion. Architektem kanionu była więc rzeka Kolorado: woda i kamienie na dnie!. Zdajmy sobie sprawę z faktu, że do niedawna, do wybudowania zapory Glen Kolorado toczyła swoim dnem do pół miliona ton żwiru i piasku każdego dnia, a podczas przyboru - ponad 20 milionów ton. Jest to niewyobrażalnie wielka siła erozyjna, zdolna wyżłobić w skałach głęboki na półtora kilometra wąwóz.

Kanion był znany indiańskim plemionom zamieszkującym Kaibab od co najmniej 4 tys. lat. Pozostawili oni po sobie małe, ceremonialne figurki z rozszczepionych gałązek, świetnie zachowane dzięki suchemu klimatowi. Dwieście lat przed Chrystusem okolice kanionu zamieszkiwał lud Anasazi, czyli "starożytni". Trudnili się myślistwem i zbieractwem, by w końcu przejść na osiadły tryb życia. W XIII wieku Anasazi z niewiadomych przyczyn opuścili swoje siedziby i zniknęli bez śladu. W późniejszym okresie żyli na tych terenach Indianie Pajute, a następnie Hopi, Nawaho i Hawasupai.

W roku 1540 hiszpański konkwistador Francisco Vasquez de Coronado, poszukując legendarnych siedmiu złotych miast Ciboli, dotarł z oddziałem żołnierzy i misjonarzy w rejon Wielkiego Kanionu. Usłyszawszy od Indian o wielkiej rzece postanowił zbadać teren. Patrol Coronada, pod dowództwem Garcii de Cardenasa, spędził trzy dni na krawędzi kanionu. Słowa o jego istnieniu i pięknie dotarły do Europy.

Terytorialne spory między rządem Stanów Zjednoczonych a mormonami przyspieszyły badania biegu Kolorado. Departament obrony USA, uprzedzając napływ mormońskich osadników z Utah, wysłał J. Ivesa do zbadania północno-zachodniej Arizony. Joseph Ives płynął przez dwa miesiące od Morza Cortezów w górę rzeki Kolorado, a gdy nurt stał się zbyt rwący, kontynuował podróż lądem na mułach. Chociaż Ives nie uległ urokowi kanionu, jego ekspedycja wytyczyła cel przyszłym badaniom.

W 1869 roku rejony środkowego biegu rzeki Kolorado były nadal niezbadane. John Wesley Powell, jednoręki geolog, bohater wojny domowej, podjął wyprawę celem sporządzenie map tego obszaru. 24 maja 1869 roku dziewięciu mężczyzn na czterech łodziach opuściło osadę Green River w Wyoming, aby pokonać nieznaną odległość, zbadać nieznaną rzekę. Podczas podróży stracili jedną łódź i trzech ludzi, którzy opuścili grupę w środku wąwozu. Przeprawa zajęła im 3 miesiące: 29 sierpnia sześciu śmiałków na poniszczonych łodziach pojawiło się na zbadanych uprzednio przez Ivesa wodach zachodniego krańca Kanionu przy Grand Wash Cliff. Kanion Kolorado jest bez wątpienia jednym z cudów natury najwyższej światowej klasy, od 1908 roku chronionym prawnie jako rezerwat przyrody, od 26 lutego 1919 roku - Park Narodowy Wielkiego Kanionu.